Pouvoir délivrer, de manière sélective, une substance cytotoxique à l’intérieur des cellules tumorales, avec la promesse d’épargner les cellules saines, grâce au ciblage induit par l’anticorps, laisse imaginer une stratégie plus efficace, et moins dévastatrice que ne l’étaient les chimiothérapies, jusqu’à leur avènement.
Quatre ADC sont à ce jour approuvés par la FDA :
- l’Adcetris(2011),
- le Kadcyla (2013),
- le Besponsa (2017)
- et le Mylotarg (réapprouvé en 2017).
Ce secteur est en pleine effervescence et compte à ce jour pas moins de 79 molécules en phase clinique dont 23 nouveaux ADC entrés en phase clinique en 2017.
En dépit de leur succès grandissant, chaque ADC présente un inconvénient notable, car ils ont une structure plus complexe et hétérogène que l’anticorps original correspondant.
Outre le fait que si on ne maitrise pas le site de fixation de la toxine, l’anticorps peut perdre de sa sélectivité, il est tout aussi indispensable de maitriser la quantité de cytotoxiques fixée à l’anticorps (DAR : Drug to Antibody Ratio), au risque sinon de donner lieu à un mélange complexe d’entités, ce qui n’est pas sans conséquence sur les profils pharmacocinétique-pharmacodynamique (PK-PD) et donc l’index thérapeutique du « produit » résultant.
Dans le cas d’Adcetris et de Kadcyla, le DAR n’est pas maîtrisé, et rares sont les technologies concurrentes qui permettent à la fois un contrôle du site de fixation mais aussi du DAR.
Dans ce contexte, notre équipe a mis au point un procédé de bioconjugaison, grâce à une technique d’accroche originale par voie de synthèse sélective, laquelle permet de contrôler à la fois le site de fixation de la toxine, ainsi que son DAR, sans pour autant modifier la structure native de l’anticorps.
Ce procédé, breveté (*), simple et robuste, permet de générer des anticorps conjugués homogènes avec un ratio anticorps / toxine affiné, de 2:1 ou 4:1, en un minimum d’étapes de synthèse.
BIBLIOGRAPHIE
> BREVET PROPRIETAIRE : “Nouveaux conjugués anticorps-médicament et leur utilisation en thérapie” Joubert, N ; Viaud-Massuard, MC ; Respaud, R. Patent. WO2015004400A1.